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- 研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)納米級(jí)力傳感器并改進(jìn)高精度顯微鏡技術(shù)
- 來源：坦佩雷大學(xué) 發(fā)表于 2025/5/12
左側(cè)細(xì)胞內(nèi)力傳感器的作用原理。熒光蛋白（黃色和青色）源自水母，而類似橡皮筋的部分（黑色）利用了蜘蛛網(wǎng)蛋白。目標(biāo)蛋白結(jié)合抗體（深棕色）源自羊駝。右側(cè)圖像是超分辨率顯微鏡與傳統(tǒng)顯微鏡對(duì)細(xì)胞核成像的對(duì)比。圖片來源：蒂穆・伊哈萊寧，坦佩雷大學(xué)
在許多情況下，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)非常活躍，并且細(xì)胞可作為動(dòng)力發(fā)生器。細(xì)胞產(chǎn)生物理力的能力是人體的基本功能之一。例如，在跑步時(shí)，細(xì)胞中產(chǎn)生的力會(huì)使肌肉收縮，讓呼吸發(fā)揮作用。過去開發(fā)的力傳感器已能夠測(cè)量單個(gè)蛋白質(zhì)所受的力，但此前無法測(cè)量細(xì)胞內(nèi)的力和機(jī)械應(yīng)變。
坦佩雷大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)研究人員與俄亥俄州立大學(xué)（OSU）的科學(xué)家合作，開發(fā)了一種力傳感器，該傳感器可以附著在對(duì)機(jī)械有反應(yīng)的蛋白質(zhì)一側(cè)，使其能夠感知細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)所受的力和應(yīng)變。
這種微型傳感器的開發(fā)始于 2019 年 12 月的一次會(huì)議差旅。
“力感應(yīng)部分就像一根橡皮筋，在拉伸時(shí)會(huì)改變顏色。這部分附著在橡皮筋兩端的抗體上，抗體與正在研究的細(xì)胞目標(biāo)蛋白結(jié)合。然后，通過觀察橡皮筋的伸長情況，也就是它產(chǎn)生的顏色變化，就可以在顯微鏡下檢測(cè)到所研究蛋白質(zhì)的力或伸長情況�！� 坦佩雷大學(xué)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)中心的高級(jí)研究員蒂穆・伊哈萊寧說道。
伊哈萊寧表示，這種尺寸僅約 20 納米的力傳感器可以很容易地推廣應(yīng)用于廣泛的細(xì)胞生物學(xué)研究以及各種目標(biāo)蛋白。借助這種蛋白質(zhì)生物傳感器，可以測(cè)量例如核膜中、不同蛋白質(zhì)之間或細(xì)胞骨架中的力。它首次使細(xì)胞的力學(xué)特性能夠以可見的形式呈現(xiàn)。
日本、印度、挪威和美國的各個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)這項(xiàng)技術(shù)表現(xiàn)出了濃厚的興趣。
細(xì)胞的內(nèi)力提供了有關(guān)癌癥力學(xué)的信息
無論是在正常的身體功能還是疾病狀態(tài)下，細(xì)胞始終受到力的作用。
例如，當(dāng)癌細(xì)胞生長和移動(dòng)時(shí)，細(xì)胞會(huì)受到機(jī)械力的作用。當(dāng)癌癥擴(kuò)散時(shí)，比如進(jìn)入血管或淋巴管時(shí)，癌細(xì)胞必須擠過其微環(huán)境中的狹窄間隙。因此，癌細(xì)胞會(huì)受到強(qiáng)大的壓縮力和拉伸力，這些力可能會(huì)破壞部分細(xì)胞。細(xì)胞核的損傷會(huì)改變其基因組結(jié)構(gòu)，在某些情況下，這甚至可能對(duì)癌癥的發(fā)展有利。
“借助傳感器，可以從全新的角度監(jiān)測(cè)癌癥的力學(xué)特性及相關(guān)過程�！� 伊哈萊寧說道。
這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
用共聚焦顯微鏡拍攝的熒光標(biāo)記的細(xì)胞核。圖像大小約為 0.03 毫米 ×0.02 毫米。圖片來源：蒂穆・伊哈萊寧
超分辨率顯微鏡可以看到極小的細(xì)節(jié)
最近的另一項(xiàng)研究結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)和信號(hào)處理方面的專業(yè)知識(shí)，完善了膨脹顯微鏡技術(shù)。除了細(xì)胞生物學(xué)研究人員外，坦佩雷大學(xué)工程與自然科學(xué)學(xué)院的成像專家以及于韋斯屈萊大學(xué)的病毒學(xué)家也參與了這項(xiàng)研究。
由于樣本中微小結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)會(huì)因透鏡與光線的相互作用而變得模糊，因此光學(xué)顯微鏡的分辨率受到限制。然而，不同的超分辨率顯微鏡技術(shù)可以分離出非常小的細(xì)節(jié)。其中一種技術(shù)就是所謂的膨脹顯微鏡技術(shù)，其原理是對(duì)研究對(duì)象（比如細(xì)胞）進(jìn)行物理放大，從而觀察其中的微小結(jié)構(gòu)。實(shí)際上，樣本會(huì)被澆鑄在一種軟凝膠中，軟凝膠可以膨脹四倍甚至更多，樣本的所有細(xì)節(jié)也會(huì)隨之放大。
“然而，問題在于，對(duì)細(xì)胞細(xì)節(jié)的觀察越小，可見的分子就越少。這意味著從樣本中獲取的信號(hào)（即信息）更少，而且通常會(huì)有很多噪聲，有點(diǎn)像電視屏幕上的雪花點(diǎn)�！� 伊哈萊寧說道。
研究小組發(fā)現(xiàn)，解決這個(gè)問題的方法是對(duì)細(xì)胞進(jìn)行多次熒光標(biāo)記。他們提出了多次標(biāo)記目標(biāo)蛋白的想法，使目標(biāo)蛋白看起來更亮，并提供更多信息。
“實(shí)際上，我們所做的就是向目標(biāo)蛋白注入更多的熒光分子，就像添加反射器一樣。這種簡單易行的方法極大地提高了圖像的分辨率和對(duì)比度。還通過計(jì)算去除了圖像中的噪聲，進(jìn)一步提高了圖像的清晰度�！� 他說道。
與許多超分辨率顯微鏡技術(shù)不同，膨脹顯微鏡技術(shù)不需要昂貴的儀器，而且易于實(shí)施。研究人員開發(fā)的這項(xiàng)技術(shù)對(duì)于研究非常微小的細(xì)節(jié)特別有用。例如，現(xiàn)在即使使用光學(xué)顯微鏡也可以觀察 120 納米的皰疹病毒的結(jié)構(gòu)。在傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡下，病毒只能看到單個(gè)的點(diǎn)。
研究論文《迭代免疫染色結(jié)合膨脹顯微鏡和圖像處理揭示核纖層的納米級(jí)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)》發(fā)表在《分子生物學(xué)雜志》上。
更多信息：布魯克丹尼爾森等人，《分子間力生物傳感器揭示的核纖層應(yīng)變狀態(tài)》，《自然通訊》（2023 年）。DOI: 10.1038/s41467-023-39563-6
埃利娜曼蒂萊等人，《迭代免疫染色結(jié)合膨脹顯微鏡和圖像處理揭示核纖層的納米級(jí)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)》，《分子生物學(xué)雜志》（2023 年）。DOI: 10.1091/mbc.E22-09-0448
期刊信息：《自然通訊》，《分子生物學(xué)雜志》
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